В 2046 году человечество колонизировало Марс и превратило его в крупный город. Однако дальнейшее освоение космоса замедлилось, что привело к социальному и экономическому кризису. Значительная часть населения начала винить в своих проблемах биороидов — искусственных существ, созданных из металла и биологического материала. Эти создания были разработаны по образу и подобию людей и выполняли основную работу по колонизации Марса. Со временем доверие к биороидам снизилось, и участились случаи

Главный герой, детектив Бан Шунсаку, вместе с племянником Кэничи прибывает в Метрополис — мегаполис, где социальное расслоение усугубляется повсеместным использованием роботов. В городе власть сосредоточена в руках крупных государственных корпораций, а уровень преступности и общественных беспорядков постоянно растет. Цель их визита — расследование дела доктора Лоутона, которого подозревают в незаконной торговле человеческими органами. В лаборатории доктора детективы обнаруживают не улики, а

Наоми Армитаж и Росс Силабус, спустя несколько лет после знакомства, создали семью. Они ведут обычную жизнь, но вынуждены скрывать свои личности. Причина связана с тем, что значительная часть общества считает, что роботы не должны иметь равный статус с людьми. Росс получает возможность повлиять на эту ситуацию. Он участвует в голосовании на Земле, которое может отменить дискриминационные идеи. Успех этого голосования способен изменить правовое положение роботов в обществе. Однако

Действия происходят осенью 2005 года, спустя год после событий Обитель Зла 4. В связи с неизвестной причиной, зомби появились в аэропорту США. Что приводит не к самым благим последствиям.